服务生命科学/serve life science

  脂蛋白（Lipoproteins）类型与作用机理

（心血管疾病研究、细胞标志物、疾病标志物、脂质运输载体、“好”胆固醇、“坏”胆固醇）

 

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提供产品有，  ▶ 天然脂蛋白（HDL、LDL、VLDL）  ▶ 修饰化脂蛋白（氧化修饰Ox-LDL、Ox-HDL；乙酰化修饰Ac-LDL、Ac-HDL）；  ▶ 荧光标记脂蛋白（DiI-HDL、DiI-LDL、DiI-Ac-LDL、DiI-Ox-LDL）

 

 

专题关键词：

HDL 高密度脂蛋白；LDL 低密度脂蛋白；DiI 红色荧光标记脂蛋白DiI-LDL；Receptor-mediated endocytosis 受体介导的内吞作用；Cholesterol 胆固醇；Cholesteryl ester (CE) 胆固醇酯；Triglyceride (TG) 甘油三酯；Cardiovascular diseases 心血管疾病；Atherosclerosis (AS) 动脉粥样硬化；Macrophages 巨噬细胞；Scavenger receptor 清道夫受体；

 

背景介绍：

脂质（Lipids）是一组有机化合物，包含脂肪酸（及衍生物）、类固醇、蜡和许多天然油，溶解于有机溶剂，不溶于水。血浆内脂质包含甘油三醇、脂肪酸、脂溶性维生素和类固醇，都需要通过载体蛋白来运输。血清白蛋白把脂肪从脂肪组织运到心脏、肌肉和肝组织。视黄醇结合蛋白（RBP）运输维生素A。类固醇通过类固醇载体蛋白运到靶向细胞。

脂蛋白（Lipoproteins）是由脂质和蛋白构成的生化集合分子，脂质或其衍生物可能以共价或非共价结合的方式连接到蛋白上。血浆中脂蛋白运输体内大多数的脂质，包括甘油三酯、磷酸酯和胆固醇。脂蛋白构成了各种类型的酶、结构蛋白、转运体、粘附素、抗原和毒素。比如，低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL），转运血液中脂肪；叶绿体和线粒体中的跨膜蛋白；细菌脂蛋白。这些脂蛋白颗粒的功能就是通过血液循环系统实现胆固醇和脂肪的全身运输。

脂蛋白（Lipoproteins）的通用结构包括【见图1】：①核心（core）结构：由甘油三酯和/或胆固醇酯构成的一粒微滴（droplet）；②表面单层（surface monolayer）：包含磷脂、游离胆固醇（也称为未酯化胆固醇）；③特定蛋白（载脂蛋白，比如：低密度脂蛋白中的Apo B-100）。

  

 

▶ 天然脂蛋白类型：

脂蛋白（Lipoproteins）是血脂在血液中存在、转运及代谢的形式。血清脂蛋白通过超高速离心，并且根据密度大小差异，将脂蛋白分为乳糜微粒（Chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、以及极低密度脂蛋白的代谢中间产物-中间密度脂蛋白（IDL）。这些脂蛋白之间蛋白到脂质的含量不同，特别是在载脂蛋白（apoproteins）和脂质含量不同【见总表1】。

表1 血浆脂蛋白特性
脂蛋白	主要核心脂质	载脂蛋白	脂质运输机理
CM	饮食来源甘油三酯	B-48，C，E	脂蛋白脂肪酶（LPL）水解
CM remnant	饮食来源胆固醇酯	B-48，E	肝脏中受体接到的内吞作用
VLDL	内源性甘油三酯	B-100，C，E	脂蛋白脂肪酶（LPL）水解
IDL	内源性胆固醇酯	B-100，E	肝脏受体介导的内吞并转化为LDL
LDL	内源性胆固醇酯	B-100	肝脏和其他组织受体介导的内吞
HDL	内源性胆固醇酯	A	胆固醇转运到IDL和LDL

 

以下介绍几种主要脂蛋白的生理活性：

1、乳糜微粒（Chylomicron，CM）

特点：	颗粒直径最大，密度最低（因高脂质/蛋白比）、含最高质量比的甘油三酯（TG）。
组分：	脂蛋白颗粒包含甘油三酯（85-92%）、磷脂（6-12%）、胆固醇（1-3%）、和蛋白（1-2%）。
用途：	将饮食内的脂质从小肠转运到身体其他部分。
方式：	包含磷脂和蛋白位于表面，直接与水接触的亲水表面。亲脂分子位于内层。初生乳糜颗粒的首要载脂蛋白是apo B-48，apo A-I，apo A-II和apo A-IV。循环过程中，初生乳糜颗粒吸收血浆HDL中的apo-C和apo-E，交换掉磷脂。Apo-cII对于脂蛋白脂肪酶（LPL）的激活是必不可少的。乳糜颗粒结合到脂肪和肌肉组织上的膜结合LPLs，在那里甘油三酯被水解为脂肪酸。脂肪酸被转运到脂肪细胞，然后再次被合成甘油三酯并储存起来。而肌肉细胞中，脂肪酸被氧化作为能量源。由于组织吸收脂肪酸，乳糜颗粒逐渐缩减直至转化成胆固醇富集的残粒（remnant）。随着乳糜颗粒缩减，大量的磷脂和载脂蛋白A-C转运到HDL上。Apo-C蛋白在乳糜颗粒和HDL之间来回循环。无apo-A和apo-C的残粒（remnant）不会与毛细管内的LPLs结合，可被肝脏快速清除掉。

2、极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein，VLDL）

特点：	密度<1.006 g/ml，直径30-80nm，含第二高质量比的甘油三酯（TG）。
组分：	包含5-12%蛋白、50-55%甘油三酯、18-20%磷脂、12-15%胆固醇酯和8-10%胆固醇
用途：	运输脂肪酸和胆固醇到身体其他地方
方式：	肝脏合成脂肪酸和胆固醇，并包装到VLDLs中，以胞吐方式释放进入血液循环。初生VLDL摄取HDL上的apo C、E，结合到位于脂肪细胞和肌肉组织上的膜结合的脂蛋白脂肪酶（LPLs），在那里甘油三酯水解为游离脂肪酸。脂肪酸被转运到脂肪细胞，然后再次被合成甘油三酯并储存起来。而肌肉细胞中，脂肪酸被氧化作为能量源。随着组织不断吸收脂肪酸和甘油单酯，VLDLs连续性萎缩形成中间代谢产物-中间密度脂蛋白IDLs。随着VLDLs萎缩，大量的磷脂和载脂蛋白A-C转回到HDL上。IDLs与肝脏细胞上的受体结合，在那里以类似于乳糜颗粒的方式被吸收，或者被LPLs进一步分解代谢，最终失去apo-E而形成LDLs。

3、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）

特点：	密度为1.019-1.063 g/ml，大蛋白Mw=500kDa，直径25.8nm，含最高质量比的胆固醇酯（CE）。
组分：	约20-25%蛋白和75-80%脂质构成，其中脂质部分由9%游离胆固醇、62%胆固醇酯、20-24%磷脂和5%甘油三酯组成。
用途：	血浆中主要的胆固醇和胆固醇酯转运体，身体中大部分组织的胆固醇来源。
疾病	LDLs水平与冠心病的发病率呈正比；LDL常被称为‘坏’胆固醇（bad cholesterol）。高水平的LDLs与血管动脉粥样硬化斑块（atherosclerotic plaques）形成有直接关系，这一病变阻挡血管，从而引起心脏病和中风。 家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia）是由于缺陷性LDL受体引起的遗传性疾病。这一缺陷导致LDLs水平提高。
方式：	LDLs与靶向细胞质膜上的受体LDLR特异性结合。LDL受体是一种糖蛋白，含有一带负电荷残基的结构域。通过静电吸引的方式与apo-B100上正电荷的精氨酸和赖氨酸残基结合。Apo-B100是LDL上专有的一载脂蛋白。LDL受体迁移到质膜上内吞发生的特定区域，即有被小窝（coated pits）。一旦LDL与受体结合后，网格蛋白促进内吞作用。一旦网格蛋白小泡（vesicle）进入细胞，网格蛋白即可从内体小泡上解离下来。ATP依赖的质子泵降低小泡内环境pH（~5），引起LDL与受体解离。受体重新循环到细胞表面。之后小泡与溶酶体融合，从而将脂蛋白降解为主要成分，脂肪酸，甘油，胆固醇和氨基酸。胆固醇插入胞内胆固醇池，用作膜或类固醇合成。 肝脏也以相同的内吞机制来吸收LDLs。约75%的LDLs被肝脏所吸收并加以利用。【图2 LDL受体介导的LDL内吞作用】

 

4、 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）

特点：	密度最大（1.063-1.21 g/ml）
组分：	HDL2：蛋白（35-40%）、磷脂（30-40%)、游离胆固醇（4-6%）、胆固醇酯（15-20%）、甘油三酯（3-6%）； HDL3：蛋白（45-55%）、磷脂（25-35%）、游离胆固醇（1-3%）、胆固醇酯（8-15%）、甘油三酯（3-6%）；
用途：	主要功能是清除多余的胆固醇并将多余胆固醇运到肝脏，从而被胆酸盐代谢掉。这一功能暗示了血浆HDLs水平与心脏病发病率的相反关系。HDLs通常称为‘好’胆固醇（good cholesterol），因其是将血浆中的胆固醇运回肝脏。
功能	1）将载脂蛋白转运到其他脂蛋白上；2）从其他脂蛋白中吸收脂质；3）从细胞膜中吸收胆固醇；4）通过LCAT反应将胆固醇转化为胆固醇酯；4）通过CETP将胆固醇酯转运到其他脂蛋白上。这些其他的脂蛋白也将胆固醇酯转运回肝脏；
方式：	肝脏和小肠细胞分泌HDLs。初生HDLs呈圆盘状（disk-shaped），当吸收细胞膜上的游离胆固醇和其他脂蛋白中的甘油三酯后变为球状（spherical）。HDL含一些酶，有的能酯化胆固醇，有的能运输胆固醇酯。卵磷脂胆固醇酰基转移酶（Lechithin-cholesterol transferase，LCAT）一种伴随HDL循环的外周酶。LCAT催化磷脂上的脂肪酸长链转运到胆固醇上，从而形成胆固醇酯。胆固醇酯是HDL的核心脂质组成成分。LCAT进而促进过量胆固醇的保存和运输。Apo A-I激活LCAT。之后，脂蛋白间在胆固醇酯转移蛋白（CETP）的介导下进行胆固醇酯的交换，CETP是参与HDL循环的另一外周蛋白。CETP促进胆固醇酯从HDL到LDL、IDL和VLDL的净转运，以替换甘油三酯。这一过程也使得VLDLs和IDLs转化为LDLs。HDLs摄取apo-E后大小提高，其与肝脏上的HDL受体的结合能力也得以提高。HDL进而被肝脏吸收和分解代谢掉。

 

▶ 修饰化脂蛋白（氧化修饰，乙酰化修饰）

1、LDL氧化修饰的形成方式

LDL氧化修饰的方式有很多种，常见的有：1）细胞介导的LDL氧化修饰，又称为生物氧化修饰的LDL。如内皮细胞，巨噬细胞，单核细胞都具有此功能；2）过度金属离子Ca2+、Fe2+等，在体外适宜条件下与LDL孵育一段时间后，也能使LDL发生氧化变构。因是利用化学物质氧化LDL，故称为化学氧化修饰的LDL。3）还有其他形式的氧化修饰，包括物理方法如紫外线、钴60对LDL进行氧化修饰，或过氧化物酶催化LDL转变成Ox-LDL。

2、 LDL氧化修饰的过程

LDL的氧化可人为划分为三个阶段。最初为迟滞阶段，消耗内源性抗氧化剂（VitE）；增殖阶段，PUFAs快速氧化为脂质氢过氧化物；分解阶段，脂质氢过氧化物转变为反应性的醛。这些醛包括丙二醛（MDA）、4-羟烯酸（4-HNE）等，并可以和ApoB发生共价结合（主要和ApoB的赖氨酸残基结合），形成新的抗原决定簇。Ox-LDL丧失与天然LDL受体结合的能力，被清道夫受体所识别。

3、氧化修饰后LDL理化的生物学特性

Ox-LDL不同于天然LDL。Ox-LDL内维生素E含量下降，游离氨基减少，琼脂糖电泳速率增快。LDL中所含的大量卵磷脂转变为溶血卵磷脂。氧化修饰程度低时，ApoB以分解为主。修饰程度高时，降解的ApoB又可重新聚合成大分子。氧化LDL还具有一系列生物学毒性作用。氧化修饰后的LDL不能经LDL受体代谢，由清道夫受体识别、结合、内吞饮入细胞并丧失正常的胆固醇代谢途径，引起细胞内脂质沉积，泡沫样变。

4、氧化修饰LDL和其它修饰LDL的区别和联系

氧化的LDL（Oxidized LDL，Ox-LDL）是修饰LDL中的一种，还包括乙酰化LDL、以及丙二醛（MDA）、4-羟烯酸（4-HNE）直接结合的LDL，这些未经氧化修饰，仅仅是经一般化学修饰的LDL称为衍化LDL。两者都可被清道夫受体识别，诱导泡沫细胞的形成。

但两者之间也有些差异，主要表现在：1）细胞生理功能方面，Ox-LDL可诱发细胞毒性作用，影响花生四烯酸代谢，抑制胆固醇酯化作用等，但衍化LDL无上述效应；2）Ox-LDL消耗LDL内源性抗氧化物质，使LDL上的维生素E含量下降，而MDA-LDL无上述效应；3）Ox-LDL涉及脂质过氧化反应，LDL中的PUFAs被氧化。MDA对LDL修饰，是直接和ApoB-100结合成希夫氏碱，脂质过氧化反应轻微；4）LDL的氧化修饰中，在氧化程度低时，ApoB降解；在氧化程度高时，ApoB又可发生再聚合。MDA-LDL的修饰中，ApoB无降解、聚合发生；5）Ox-LDL的荧光峰波长为430nm，而MDA-LDL的荧光峰波长为460nm。

5、修饰脂蛋白（氧化，乙酰化）的清道夫途径

天然脂蛋白如LDL，由LDL受体识别。LDL和LDL受体结合后，内吞入细胞，与溶酶体结合。在溶酶体酶的作用下，蛋白质降解为氨基酸，胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸。此受体受到细胞内胆固醇含量的下降调节，当细胞内胆固醇的含量增多时，LDL受体的量便会减少。因此，天然LDL经这一途径代谢，不会引起胆固醇酯在细胞内堆积。

修饰化脂蛋白如Ox-LDL不被LDL受体识别，通过另一途径-清道夫受体途径代谢。清道夫受体主要参与修饰LDL的代谢，没有下降调节的特点，不受细胞内胆固醇含量的应答。通过此途径，修饰LDL被摄取和降解的速度都比正常LDL快。因此，LDL这一代谢途径直接参与疾病如动脉粥样硬化中泡沫细胞的形成。

图3、不同清道夫受体识别Ox-LDL的作用机制。描述：Multiple types of scavenger receptors have been identified to recognize and interact with different forms of OxLDL. The major scavenger receptors responsible for OxLDL uptake by macrophages (MF) are: class A scavenger receptors SRAI/II and class B scavenger receptor CD36. OxLDL immune complexes OxLDL are recognized and metabolized via Fcγ receptors. OxLDL, particularly MM-LDL may also be recognized by TLR-4 receptors. Each of these receptors recognizes a different component of the OxLDL particle with SRAI/II receptors recognizing modification of the Apo B protein, CD36 recognizing oxidized phospholipids, and TLR-4 recognizing oxidized cholesteryl esters. The major OxLDL uptake pathway in endothelial cells (ECs) is LOX-1 receptor that also recognizes Apo B modifications. ECs also express CD36 and other types of scavenger receptors. Scavenger receptors are also expressed in other cell types, including smooth muscle cells and platelets. 

文献来源：Levitan I, et al. Oxidized LDL: diversity, patterns of recognition, and pathophysiology. Antioxid Redox Signal. 2010 Jul 1;13(1):39-75.

 

 

我司提供的所有脂蛋白产品列表，欢迎来电咨询。电话：021-54736159 。

▶ 天然脂蛋白（HDL、LDL、VLDL）产品

货号	产品名称	规格	价格（元）	货期
MP6001-2MG	Human HDL 人源高密度脂蛋白	2mg	1200	2-3天
MP6005-2MG	Human VLDL 人极低密度脂蛋白	2mg	1600	2-3天
MP6006-2MG	Human LDL 人源低密度脂蛋白	2mg	880	2-3天

▶ 氧化修饰脂蛋白产品

货号	产品名称	规格	价格（元）	货期
MP6004-2MG	Human Ox-HDL 人源氧化高密度脂蛋白	2mg	2100	咨询
MP6003-2MG	Human Ac-HDL 人源乙酰化高密度脂蛋白	2mg	2800	咨询
MP6009-1MG	Human Ox-LDL 人源氧化低密度脂蛋白	1mg	1000	2-3天
MP6009-2MG	Human Ox-LDL 人源氧化低密度脂蛋白	2mg	1900	2-3天
MP6009-10MG	Human Ox-LDL 人源氧化低密度脂蛋白	5×2mg	8100	2-3天
MP6010-2MG	Human High Ox-LDL 人源高氧化程度低密度脂蛋白	2mg	2100	2-3天
MP6012-1MG	Human Ac-LDL  人源乙酰化低密度脂蛋白	1mg	650	2-3天
MP6012-2MG	Human Ac-LDL人源乙酰化低密度脂蛋白	2mg	1280	2-3天
MP6012-10MG	Human Ac-LDL人源乙酰化低密度脂蛋白	5×2mg	5450	2-3天

▶ 荧光标记脂蛋白产品

货号	产品名称	规格	价格（元）	货期
MP6002-500UG	Human DiI-HDL 红色荧光标记人源高密度脂蛋白	500μg	1700	2-3天
MP6002-1000UG	Human DiI-HDL 红色荧光标记人源高密度脂蛋白	1mg	2500	2-3天
MP6007-500UG	Human DiI-LDL 红色荧光标记人源低密度脂蛋白	500μg	1700	2-3天
MP6008-500UG	Human DiO-LDL 绿色荧光标记人源低密度脂蛋白	500μg	1700	2-3天
MP6011-500UG	Human DiI-Ox-LDL 红色荧光氧化型低密度脂蛋白	500μg	1700	2-3天
MP6013-500UG	Human DiI-Ac-LDL 红色荧光乙酰低密度脂蛋白	500μg	1700	2-3天
MP6014-500UG	Human DiO-Ac-LDL 绿色荧光乙酰低密度脂蛋白	500μg	1700	2-3天

 

注意事项

为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。

 

 

 — —Written/Edited by V. Shallan【版权归集奇生物/MKBio懋康所有】